ПОИСК АВТОРА/ПУБЛИКАЦИИ:

ПОИСК АВТОРА/ПУБЛИКАЦИИ В НАУЧНОЙ БИБЛИОТЕКЕ eLIBRARY.RU:

суббота, 25 февраля 2017 г.

Проекты Республики Коми в РНФ: "Дизайн гибридных полифункциональных биомолекул на основе терпенофенолов и порфиринов как путь к новым мультитаргетным лекарственным кандидатам"



КАРТОЧКА ПРОЕКТА,  ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Источник

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер16-13-10367

Название: Дизайн гибридных полифункциональных биомолекул на основе терпенофенолов и порфиринов как путь к новым мультитаргетным лекарственным кандидатам.

Руководитель: Кучин Александр Васильевич, Доктор химических наук

Справочно:

Зав. отделом органического синтеза, химии и технологии растительных веществ
Зав. лабораторией органического синтеза и химии природных соединений
Александр Васильевич Кучин член-корреспондент РАН,
доктор химических наук, профессор


Тел / факс: (8212) 21 84 77
kutchin-av@chemi.komisc.ru




Организация финансирования, регион: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук, Республика Коми

Года выполнения: 2016 - 2018

Конкурс: Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова: Терпенофенолы, порфирины, хлорины, нейропротекторы, регуляторы окислительно-восстановительных процессов, химия природных соединений, функциональные производные, биомолекулы.

Код ГРНТИ31.23.00, 31.23.17, 31.23.41

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация

Проект направлен на получение новых гибридных биомолекул полинаправленного действия путем введения функциональных групп в молекулы терпенофенолов и в результате сочетания природных и синтетических порфиринов с оригинальными производными терпенофенолов. Структурные особенности порфиринового макроцикла обуславливают наличие уникальных биологических спектральных, фотофизических и каталитических свойств. Порфириновые соединения могут выступать в качестве векторов для направленного транспорта активных веществ как через гемато-энцефалический барьер, так и в злокачественные новообразования. Кроме того, порфирины входят в состав большого числа гемовых ферментов и участвуют в процессе биологического окисления и в «тушении» свободных радикалов. 

Способность порфиринов и металлопорфиринов участвовать в качестве катализаторов в различных окислительно-восстановительных реакциях обуславливает возможность использования этих соединений в качестве регуляторов окислительно-восстановительных процессов в организме при терапии различных заболеваний, связанных с нарушениями этих процессов (нейродегенеративные расстройства, бронхолегочная дисплазия, ишемия головного мозга и др.). 

Серия тетракатионных порфиринатов марганца под кодовым наименованием AEOL позиционируется в качестве каталитических антиоксидантов, которые широко исследуется в этом направлении. Недостатком подобных тетрамезоарилпорфиринов и порфиринатов переходных металлов на их основе является токсичность, связанная с отсутствием метаболических путей их вывода из организма. 

Решением этой проблемы может быть, во-первых, синтез аналогичных макроциклических соединений на основе природных порфиринов, токсичность которых значительно меньше, и, во-вторых, внедрение на периферию макроцикла заместителей, способствующих выведению этих соединений из организма. 

Для подбора регулятора окислительно-восстановительных процессов в организме может быть использовано внедрение дополнительных реакционных центров, способствующих участию соединения в окислительно-восстановительных процессах. Такими реакционными центрами являются, в частности, алкилфенольные (терпенофенольные) заместители. 

Сочетание в одной молекуле нескольких фармакофоров является одним из перспективных способов создания аналогов природных соединений – новых эффективных фармакологических кандидатов. 

С целью поиска новых, более эффективных и менее токсичных терапевтических регуляторов окислительно-восстановительных процессов и нейропротекторов в ходе реализации проекта будут синтезированы новые гибридные биомолекулы, содержащие фармакофорные группы: терпенофенолов и их азот-, кислород- и серасодержащих функциональных производных, проявляющих антиоксидантные, антирадикальные, противовоспалительные, гепатопротекторные и гемореологические и антитромбоцитарные свойства; хлориновый или порфириновый макроцикл (в том числе, макроцикл с катионом металла в координационной сфере), генерирующий синглетный кислород при фотосенсибилизации, определяющий возможность молекулы участвовать в окислительно-восстановительных процессах, обуславливающий тропность к злокачественным новообразованиям и темновую противоопухолевую цитотоксичность. 

В опытах in vitro будет осуществлен выбор перспективных соединений, основанный на определении эффективности (антиоксидантной, нейропротекторной активности) и минимальной токсичности. 

Первичная оценка биологических свойств и токсичности полученных соединений будет проводиться в сравнении с близкими по структуре терапевтическими антиоксидантами (фенольного типа, серии AEOL). 

Для реализации настоящего проекта планируется использовать накопленный нами опыт в области модификации природных хлоринов и терпеноидов, получении синтетических порфиринов, функционализации терпенофенолов.

Ожидаемые результаты

Основные результаты − получение и первичная оценка полезных свойств новых гибридных молекул с терпенофенольными и порфириновыми фрагментами. 

Для получения предлагаемых нами продуктов сочетания будет использовано возобновляемое природное растительное сырье − терпеноиды и природные хлорины, что удовлетворяет требованиям современных экологических норм, имеющих в своей основе принципы рационального использования природных ресурсов. 

Решение поставленных задач позволит выявить перспективные фармацевтические субстанции, обладающие нейропротекторным действием среди низкотоксичных и высокоактивных антиоксидантов.

 Результаты проекта направлены на дальнейшее применение синтезируемых соединений в фармакологии: приоритетное направление развития фармацевтической промышленности РФ; разработка инновационных фармакологических субстанций для лечения и профилактики социально-значимых заболеваний; возможность организации производства инновационных химических субстанций на территории РФ. 

Полученные результаты внесут вклад в развитие критических технологий Российской Федерации, а именно в «Биомедицинские и ветеринарные технологии».

Полученные в ходе выполнения проекта результаты планируется опубликовать в виде статей в российских рецензируемых научных изданиях (например, журнал Макрогетероциклы / Macroheterocycles (IF 0.942 JCR 2014), Журнал органической химии / Russian Journal of Organic Chemistry (IF 0.658 JCR 2014), Биоорганическая химия / Russian Journal of Bioorganic Chemistry (IF 0.535 JCR 2014), Известия академии наук. Серия химическая / Russian Chemical Bulletin (IF 0.481), Журнал общей химии / Russian Journal of General Chemistry (IF 0.477 JCR 2014), зарубежных изданиях – Химия природных соединений / Chemistry of Natural Compounds (IF 0.509 JCR 2014), Natural Products Communications (IF 0.906 JCR 2014), Letters in Drug Design & Discovery (IF 0.770 JCR 2014)) или других изданиях, подходящих по профилю проведенных исследований. 

Всего запланировано опубликовать 8 статей в изданиях, индексируемых в базах данных «Сеть науки» (Web of Science) или «Скопус» (Scopus). Кроме того будет подготовлена и опубликована монография «Регуляторы окислительно-восстановительных процессов в живых организмах на основе порфиринов».


ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация полученных результатов в 2016 году:

Наработаны изоборнилфенолы и их производные с N, O, S, Hal-содержащими функциональными группами. Впервые синтезированы 2,6-диизоборнил-4-меркаптометилфенол и 2-изоборнил-4-(3-меркаптопропил)-6-метилфенол. 

Установлено, что для формирования тиольной группы в зависимости от длины спейсера между SH-группой и бензольным кольцом изоборнилфенола необходимо использовать различные методы: изоборнилфенол с тиопропильной группой синтезирован путем щелочного гидролиза соли изотиурония; изоборнилфенол с тиометильной группой синтезирован через восстановление соответствующего тиоацетата LiAlH4. 

За отчетный период синтезированы амидные конъюгаты на основе хлоринов а-ряда с 2,6-диизоборнилфенольными фрагментами. 

Для формирования амидной связи были использованы как обычные реакции активированных карбоксильных групп («активация» действием реагента Мукаяма), так и особенности реакционной способности экзоцикла метилфеофорбида а. 

Отработаны методики смешанноальдегидной тетрапиролльной конденсации для наработки несимметрично замещенных тетраарилпорфиринов, содержащих фенольную гидроксильную группу в пара и мета-положении по отношению к порфириновому макроциклу. 

Несимметричнозамещенные тетраарилпорфирины, содержащие фенольную гидроксильную группу в пара- и мета-положении по отношению к порфириновому макроциклу, наработаны в количествах достаточных для проведения запланированных на 2017 год модификаций и получения соответствующих производных для первичной оценки биологической активности. 

Исследована антиоксидантная активность изоборнилфенолов и их серосодержащих производных, а также конъюгатов с диизоборнилфенольным и хлориновым фрагментами в химической (по способности взаимодействовать с 2,2-дифенил-1-пикрилгидразилом) и в биологических модельных системах (по способности ингибировать процессы перекисного окисления липидов головного мозга лабораторных мышей; по степени ингибирования Н2О2-индуцированного гемолиза, торможения накопления вторичных продуктов перекисного окисления липидов и окисления оксигемоглобина в эритроцитах). 

Установлено, что соединения с двумя терпеновыми заместителями (2,6-диизоборнил-4-меркаптометилфенол и 2,6-диизоборнил-4-метилфенол) существенно более активны, чем соединения с одним терпеновым фрагментом (2-метил-4-(3-меркаптопропил)-6-изоборнилфенол и 2-изоборонил-6-метилфенол). 

Введение в молекулу изоборнилфенола SH-группы (в пара-положение по отношению к фенольному гидроксилу) статистически значимо усиливает антиоксидантную активность. По комплексу показателей наибольшая мембранопротекторная активность отмечена для 2,6-диизоборнил-4-меркаптометилфенола. 

Результаты оценки антиоксидантной активности синтезированных за отчетный период конъюгатов с диизоборнилфенольным и хлориновым фрагментами в молекуле позволяют предполагать наличие у них нейропротекторной активности, что свидетельствует о перспективности дальнейшего исследования этих и родственных им соединений.


Публикации:

1. И.Ю. Чукичева, О.В. Сукрушева, А.В. Кучин Синтез тиолов на основе изоборнилфенолов Журнал органическая химия, Санкт-Петербург, - (год публикации - 2017).

2. Кучин А.В., Худяева И.С., Шевченко О.Г., Буравлев Е.В., Чукичева И.Ю., Белых Д.В. Конъюгаты хлоринов а-ряда с диизоборнилфенолом: синтез и первичная оценка биологической активности Сборник тезисов. Научная конференция грантодержателей РНФ «Фундаментальные химические исследования XXI-го века»., 620 с. (год публикации - 2016).

3. Д.В. Белых, И.С. Худяева, Е.В. Буравлёв, И.Ю. Чукичева, О.Г. Шевченко, А.В. Кучин Новые конъюгаты хлоринов с фрагментами 2,6-диизоборнилфенола Журнал органической химии, Санкт-Петербург, - (год публикации - 2017).

4. Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Рубцова С.А. Стерео- и энантиоселективный синтез терпенофенолов и гибридных полифункциональных биомолекул Тезисы докладов Кластера конференций по органической химии "ОргХим-2016", СПб.: Изд-во ВВМ, 2016. - 912 с. (год публикации - 2016).

Комментариев нет:

Отправить комментарий

Примечание. Отправлять комментарии могут только участники этого блога.